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轮状病毒

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轮状病毒
轮状病毒的电子显微镜影像黑线长度 = 100 纳米
轮状病毒的电子显微镜影像
黑线长度 = 100 纳米
病毒分类
组: Group IIIdsRNA
科: 呼肠孤病毒科 Reoviridae
属: 轮状病毒属 Rotavirus
  • 轮状病毒A种
    Rotavirus A,RV-A)
  • 轮状病毒B种
    Rotavirus B,RV-B)
  • 轮状病毒C种
    Rotavirus C,RV-C)
  • 轮状病毒D种
    Rotavirus D,RV-D)
  • 轮状病毒E种
    Rotavirus E,RV-E)
  • 轮状病毒F种
    Rotavirus F,RV-F)
  • 轮状病毒G种
    Rotavirus G,RV-G)
轮状病毒肠胃炎
Rotaviral Gastroenteritis
分类系统及外部资源
ICD-10 A08.0
ICD-9 008.61
DiseasesDB 11667
MedlinePlus 000252
eMedicine emerg/401
MeSH D012401

轮状病毒Rotavirus,简称RV)是一种双链核糖核酸病毒,属于呼肠孤病毒科。它是婴儿与幼儿腹泻的单一主因[1],几乎世界上每个大约五岁的小孩都曾感染过轮状病毒至少一次[2]。然而,每一次感染后人体免疫力会逐渐增强,后续感染的影响就会减轻[3],因而成人就很少受到其影响[4]。轮状病毒总共有七个,以英文字母编号为A、B、C、D、E、F与G。其中,A种是最为常见的一种,而人类轮状病毒感染超过90%的案例也都是该种造成的。

轮状病毒是借由粪口途径传染的。它会感染与小肠连结的肠黏膜细胞(enterocyte)并且产生肠毒素(enterotoxin),肠毒素会引起肠胃炎,导致严重的腹泻,有时候甚至会因为脱水而导致死亡。虽然轮状病毒于1973年就被由澳洲的露丝·毕夏普(Ruth Bishop)所发现[5],而且造成婴儿与幼儿总计超过50%以上因为严重腹泻而住院治疗的案例[6],但是在公共卫生社群中它仍然没有被广泛地重视,特别是在发展中国家更是如此[7]。除了对人类健康的影响之外,轮状病毒也会感染动物,是家畜的病原体之一[8]

每年有超过500,000名五岁以下的婴幼儿因为轮状病毒的感染而死亡[9],而且每年有几乎两百万以上的儿童因此患重病[7]。在美国,轮状病毒每年造成270万个儿童严重肠胃炎的案例,有近60,000名儿童需住院治疗,并且每年平均有37个死亡案例[10]。对付轮状病毒的方式着重于使用口服葡萄糖电解质液治疗,并且以疫苗接种来防止这种疾病的发生[11]

发现历史

费留特原始的电子显微镜影像之一
轮状病毒颗粒的电脑重建影像

1943年,雅各·莱特(Jacob Light)与荷瑞西·赫德斯(Horace Hodes)证明了在感染传染性腹泻的小孩身上有一种滤过性的病媒,这个病媒也会造成家畜腹泻[12]。30年后,被保存下来的病媒样本证明此病媒是轮状病毒[13]。从1943年到1973年间,研究发现老鼠[14]身上的病毒与引起成腹泻的病毒间有相关性[15]。1973年,位于澳洲的露丝·毕夏普(Ruth Bishop)在儿童肠胃炎的研究报告上描述出类似的病毒[5][16]

1974年,汤玛斯·亨利·费留特(Thomas Henry Flewett)在通过电子显微镜观察过这类病毒之后,建议将其命名为“轮状病毒”(rotavirus),因为轮状病毒的颗粒看起来很像轮子,而拉丁文中“rota”的意思即为“轮状”[17][18];这个名称四年后经由国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses)正式认可[19]。1976年,相关类似的病毒也在许多其他种动物的研究上被描述到[15]。这些被报告描述的病毒,通通都会导致急性肠胃炎,并且被认定为影响全世界人类与动物的集体病原体[17]。轮状病毒的血清型于1980年首次发表[20],而在隔年,来自人体的轮状病毒借由添加胰蛋白酶(一种发现于哺乳动物十二指肠的酶,目前已知是轮状病毒复制所必须的物质)首次在从自然环境中猴子肾脏取得的细胞培养中成功栽培[21]。成功培养轮状病毒的能力加速了研究的脚步,且在1980年代中期,首批候选的疫苗已经开始进行评估[22]

1998年,首种轮状病毒疫苗(Rotavirus vaccine)[23]获得在美国使用的执照。在美国、芬兰与委内瑞拉的临床试验发现该疫苗可以对于成功预防轮状病毒A种所产生的严重腹泻比率高达80%至100%,而研究者也没有发现显著的严重药物不良反应[24][25]。然而,在该疫苗被发现会增加肠套叠(即肠梗阻(bowel obstruction)的一种)的风险之后,疫苗制造商在1999年将疫苗从市场上全部撤回,研究显示每12,000注射过疫苗的婴儿有一个会有肠套叠的症状[26]。这次经验也引发了关于轮状病毒疫苗的相关风险与益处的激烈争论[27]。2006年,两种对抗轮状病毒A种的新疫苗被证明对儿童是安全而且是有效预防的[28]

人类感染后病征

轮状病毒肠胃炎是一种从温和到严重的疾病,有一些表征像是呕吐,水状腹泻,以及低程度的发热。当儿童受到这类病毒感染时,在症状发生前大约会有两天的潜伏期(incubation period)[29]。症状通常是从呕吐开始,接着是四到八天的大量腹泻。轮状病毒感染较容易造成脱水的细菌性病原体还要更常引起脱水的现象,也因此,脱水成为轮状病毒感染的最常见的死因[30]

在人一生中,感染轮状病毒A种会有这样的经过:第一次感染通常会产生症状,但是下一次的感染通常会是典型的无症状[4],因为免疫系统提供了部分的保护机制[2]。所以,感染症状发生的比例于两岁以下的儿童最高,之后渐渐降低直到45岁为止[31][32]。虽然新生儿感染的机会很常见,但是通常都是温和的症状或是无症状疾病[33][34];最严重的症状都会发生在比较大一点的出生六个月到两岁的小孩,以及发生在有免疫缺陷[35](immunodeficiency)的小孩身上。因为从童年获得的免疫力,大部分的成人对于轮状病毒并不易受到影响;成人发生的肠胃炎通常是因为其他病因而非轮状病毒,但是成人的无症状感染依然在社群中带有感染症的传染性[36]。有症状的再感染通常因为感染了不同血清型的轮状病毒A种[3][37]

传染途径

取自受感染儿童粪便的轮状病毒A种

轮状病毒是由粪口路径(fecal-oral route)所传染的,借由与接触弄脏的手、弄脏的表面以及弄脏的物体来传染[38],而且有可能经由呼吸路径传染[1]。受感染病患的粪便每克可以包含超过10兆[39]个有传染性的病毒颗粒[4];而其中只要10颗到100颗就可以借由传播而感染另一个人[40]

轮状病毒在自然环境中是稳定的,也可以在河口的样本中发现,其样本大概每美制加仑可以发现1至5颗有传染性的轮状病毒颗粒[41]。消灭细菌寄生虫的卫生设备似乎对于轮状病毒的控制是无效的,因为在高卫生水平与低卫生水平的国家中,轮状病毒感染的发病率是相似的[1]

发病机制

受到轮状病毒感染的肠黏膜细胞电子显微镜影像(上图)可以与未受感染的细胞(下图)比较。黑线长度大约500纳米。

腹泻是肇因于轮状病毒的多重活动。因为称之为肠黏膜细胞(enterocyte)的肠细胞遭到该病毒的破坏而导致吸收不良(malabsorption)。产生肠毒素(enterotoxin)的病毒蛋白质NSP4制造了倚赖离子的氯化分泌物,破坏了钠-葡萄糖协同运输蛋白1(sodium-glucose transport 1,SGLT1)载体[42]居中调节的水分再吸收,这个显然降低了刷状缘(brush border)薄膜双糖酵素(disaccharidase)的活动,而且可能激化肠神经系统中依赖钙离子的分泌(secretion)的反射作用[43][44]。健康的肠黏膜细胞会分泌乳糖酶进入小肠;所以因乳糖酶缺乏而造成的乳糖不耐症也是轮状病毒感染经常出现的症状[45][46],这个症状可以持续数周[47]乳糖不耐症的再次发生通常与牛奶再次引入儿童的日常饮食有关,因为细菌发酵了在肚子内的双糖乳糖[48]

诊断与检测

轮状病毒感染的诊断一般都伴随着有严重的腹泻症状的肠胃炎。大部分的因为肠胃炎进入医院的儿童病患都被检测出轮状病毒A种[49][50]。对于轮状病毒A种传染病的专门诊断方式是对病患的粪便利用酵素免疫分析法去作病毒的识别。目前市场上已经有几种核准的监测设备,这些监测设备对于轮状病毒A种的所有血清型都可以敏感,个别的检测出来[51][52]。其他的检验方法,如电子显微镜法或是凝胶电泳法,则是使用在研究实验室之中[53]逆转录聚合酶链锁反应(RT-PCR)可以检测并识别所有种与所有血清型的人类轮状病毒[54]

治疗与愈后

剧烈的轮状病毒感染症的治疗方法并不特别,这包括了症状的控制与最重要的补充水分(Rehydration)[11]。如果没有治疗,儿童可能会因为严重脱水而死亡[55]。依据腹泻的严重度,治疗包含了用白开水或是含盐与糖的水作口服液治疗[56]。有一些感染症状较为严重,足以住院治疗,住院治疗时这些液体则是经由静脉滴入或是经由鼻胃管(nasogastric tube)进入病童身体,而病童的电解质血糖必须要特别注意[49]

轮状病毒感染很少造成其他的并发症,而且对于症状控制良好的儿童来说,愈后是极佳的[57][58]。极少数的报告有出现在中枢神经系统(CNS)的并发症案例,在中枢神经系统中的液体中发现了轮状病毒,并且引起了脑炎脑膜炎[59][60][61],而近期的研究结果也确认了轮状病毒并不会永远只限制在内脏里,还可能会引起病毒血症(viremia)[62]

流行病学

在英格兰一个地区的轮状病毒A种感染症的季节性变化:感染率的高峰是为在冬天的数月之中。

在全世界各地流行的轮状病毒A种据统计是人类轮状病毒肠胃炎案例中超过90%以上的病媒[63],每年轮状病毒在发展中国家造成上亿的腹泻案例,有接近200万的病患住院治疗[7],而且据估计有611,000的死亡案例[64]。单独就美国而言,平均每年就发生超过270万件轮状病毒肠胃炎的案例,约60,000的病童必须住院治疗,而且有37名病童因为这个病毒感染症而死亡[10]。而轮状病毒是引起腹泻的主要角色并没有受到广泛的被公共卫生社群所承认,特别是发展中国家[7]。几乎每个儿童在五岁以前都曾感染过轮状病毒[64]。它是婴儿与幼儿严重腹泻的主要单一原因,其中大约20%的婴幼儿腹泻案例是归因于此,而统计大约50%的案例需要住院治疗[7]。男孩住院治疗的案例为女孩住院治疗的两倍[6][65]

因为轮状病毒A种而死亡的五岁以下儿童
国家 死亡率或其范围 资料年份 资料来源
越南 1/61 至 1/113 2006 [66]
孟加拉国(孟加拉) 1/390 至 1/660 2007 [67]
委内瑞拉 1/1800 2007 [68]
欧盟 1/20433 2006 [69]
美国 1/21675 2007 [10]

在温带地区,轮状病毒感染症主要发生于冬季,但是在热带地区则是一年全年都会发生[70];其中的不同之处有部分可以用温带地区温度与湿度季节性的变化来解释[71][72]。对于可归因食物污染的数据尚未清楚[73]

轮状病毒A种腹泻经常在医院的婴儿、参加托儿所的幼儿,以及在照养中心的老人之间爆发。1981年]]在美国科罗拉多州发生一次因为市区饮用水遭到污染而爆发大规模轮状病毒感染[74]。而在2005年]]期间,纪录上最大的腹泻大规模传染病疫情发生在尼加拉瓜]]。这次不寻常大且严重的疫情爆发是伴随着轮状病毒A种基因突变,也许这帮助了病毒逃离了民众体内普遍免疫力的保护[75]。另外一次类似的流行性大爆发则是发生在1977年]]的巴西]][76]

轮状病毒B种,也称为成人腹泻轮状病毒(adult diarrhoea rotavirus,ADRV),造成影响上千名中国]]各年龄层人民的严重腹泻大规模传染病。这些已经发生的传染病都是因为污水污染了饮用水的结果[77][78]。轮状病毒B种感染也发生在1998年]]的印度]];这次成因的病毒株被命名为CAL,不像ADRV,CAL病毒株是地方性的[79][80]。目前为止,因为轮状病毒B种引起的流行病已经被限制在中国大陆]],但是研究指出美国普遍缺乏对于该种病毒的免疫力[81]

轮状病毒C种出现在许多国家中的小孩腹泻的极少数偶发案例中,但是在日本]]与英格兰]]曾经爆发过大规模流行[82][83]

预防方法

于2006年,两种对抗轮状病毒A种感染的疫苗已经证明对儿童是安全而且有效的:分别是由葛兰素史克制造的“罗特律”(Rotarix®[84]与由默克大药厂制造的“轮达停”(RotaTeq®[85]。两种疫苗皆是用口服接种,并且都包含了无作用力的活病毒。轮状病毒疫苗目前在澳洲[86]欧洲加拿大[87]、巴西[88]埃及、印度、以色列台湾南非[89]巴拿马阿根廷与美国[90]等地都可以取得。

轮状病毒疫苗计划(Rotavirus Vaccine Program)是一个适宜卫生科技组织Program for Appropriate Technology in Health,简写为 PATH)、世界卫生组织美国疾病控制与预防中心的合作计划,该计划由全球疫苗与免疫联盟(GAVI Alliance)资助。该计划的目的是借由制造可以让发展中国家使用的轮状病毒疫苗,来降低儿童因为痢疾而产生的疾病与儿童死亡率[91]

动物的感染

轮状病毒也会感染年幼的动物并造成腹泻。各项研究显示,轮状病毒会感染哺乳动物(如:猿猴[92]、牛[93]、猪[94]、羊[8]、田鼠[95]、猫与狗[96]、家鼠[97]、马[98]与兔子[99]等)以及鸟类(鸡与火鸡等)[100]等。这些感染动物的轮状病毒是有与感染人类的轮状病毒产生基因交换的潜在可能性。目前已经证明感染动物的轮状病毒也可以感染人类,感染途径包括病毒的直接传染以及提供感染人类的病毒株一段或是数段的核糖核酸片段来进行基因重整(reassortment)[101][102]。轮状病毒是家畜的病原体之一,并且治疗的费用、家畜的高罹病率与高死亡率都会造成农人的经济损失[8]

病毒学

轮状病毒的种类

轮状病毒总共有七种,分别以英文字母编号为A、B、C、D、E、F与G等。人类主要是受到轮状病毒A种、B种与C种的感染,而其中最常见的是轮状病毒A种的感染。而这七种轮状病毒都会在其他动物身上造成疾病[103]

在轮状病毒A种之中有不同的病毒株,称之为血清变异株(serovar)[104]。与流行性感冒病毒类似,轮状病毒使用了双重的分类系统,这样分类法是依据这个病毒体表面的两个结构性蛋白质来作分类的。糖蛋白VP7定义了G型而对于蛋白酶敏感的蛋白质VP4则定义了P型(这些蛋白质的细节请见下文)。P型会以一个数字来标示出P血清型,并用方括弧内部的一个数字来标示所对应的P基因型。G血清型的表示方法很类似,但是G基因型的数字会与G血清型的数字相同。举个例来说,“轮状病毒Wa病毒株”(rotavirus strain Wa)就会被标示成“P1A[8]G1”[105]。因为这两个决定G型跟P型的基因可以被分开传送而产生后代,所以两基因不同的组合就会产生各种不同的病毒株[106]

结构

轮状病毒的基因组包括了11条独特的核糖核酸双螺旋分子,这11条中总共有18,555个核苷碱基对。每一条螺旋或是分段即是一个基因,并且依照分子尺寸由大到小依次编号为1到11。每一个基因都可以编码成一种蛋白质,而其中第9基因与第11基因比较特别,它们都可以编码成两种蛋白质[107]。核糖核酸外围则是包围了三层二十面体的蛋白质壳体。病毒颗粒大约直径76.5 nm[108][109],并且并没有病毒包膜(Viral envelope)。

蛋白质

有六个病毒蛋白质(viral protein,VP)架构了整个病毒颗粒(病毒体)。这些“结构性”的蛋白质分别被称为VP1、VP2、VP3、VP4、VP6与VP7。除了这些结构性蛋白质之外,还有六个非结构性蛋白质(nonstructural protein,NSP),这六个蛋白质仅仅在轮状病毒感染的细胞中制造,而没有构成病毒体的结构。这六个非结构性蛋白质分别称为NSP1NSP2NSP3NSP4NSP5NSP6

轮状病毒结构性蛋白位置简图

由轮状病毒基因组所编码的12个蛋白质中,至少6个会与核糖核酸结合[110]。这些蛋白质在轮状病毒复制时所扮演的角色目前还没有完全被了解;它们的功用被认为有可能是与病毒体内核糖核酸的合成与包装相关,或是与将信使核糖核酸输送至基因体复制现场相关,或是与信使核糖核酸转译与基因表现调节相关[111]

结构性蛋白

VP1蛋白质位于病毒体核心,是一种核糖核酸聚合[112]。在被感染的细胞中,这种酶会产生病毒蛋白质合成所需的信使核糖核酸转录复本,以及产生轮状病毒基因体核糖核酸片段拷贝来提供新产生的病毒体使用。

黏在轮状病毒上的金纳米粒电子显微镜影像。图中的黑色小圆盘是涂上一层单克隆抗体的金纳米粒,这个单克隆抗体是专门针对VP6蛋白质制造的。

VP2蛋白质形成病毒体的核心层,并且结合核糖核酸基因体[113]

VP3蛋白质是病毒体内核的一部分,而且是一种称为鸟苷酸转移酶(guanylyl transferase)的酶。这种酶是一种加帽酶(Capping enzyme),也就是制作信使核糖核酸转录后修饰时候所用的5'端帽的酶[114]。这个5'端帽保护病毒的信使核糖核酸免受核酸酶(以核酸为底物的水解酶)水解,使之能够保持稳定。

两个轮状病毒:右侧的病毒表面VP4蛋白质结合了抗体,阻止其黏附到细胞表面,从而抑制了病毒感染。

VP4蛋白质位于病毒体的表面,突出来而成为一个刺突(spike)[115]。它连接细胞表面的受体分子,并且驱使病毒进入那个细胞[116]。在病毒有传染性之前,VP4蛋白质会被一种可以在内脏发现的蛋白酶改变成VP5*蛋白质与VP8*蛋白质[117]。VP4蛋白质决定了该病毒的毒性(Virulence),而它也决定了该病毒的P型[118]

细胞转译(上)与轮状病毒转译(下)比较图,可以看出NSP3蛋白质如何停止细胞蛋白质合成。

VP6蛋白质形成壳体的体积。它是抗原性强的蛋白质,并且可以被用来分辨轮状病毒的种类[4]。这个蛋白质被实验室用来进行轮状病毒A种感染症的各种测试上[52]

VP7蛋白质是一种建立病毒体外层表面的糖蛋白。扣除掉它在病毒结构上的功用之外,它也决定该病毒珠的G型。VP7蛋白质跟VP4蛋白质一样,都被免疫力(immunity)当作是防止感染的途径[108]

病毒的非结构性蛋白

NSP1蛋白质是第5号基因的产物,是一种非结构性蛋白质,而且也是核糖核酸结合蛋白质(RNA-binding protein)[119]

NSP2蛋白质是一种核糖核酸结合蛋白质,此种蛋白质会堆积于细胞质内含物(即病毒质,viroplasm)之中,并且是一种基因体复制时所需的蛋白质[120][121]

NSP3蛋白质受到感染细胞中的病毒信使核糖核酸影响,它负责停止细胞蛋白质合成的工作[122]

NSP4蛋白质是一种病毒性肠毒素(enterotoxin),会引起腹泻的症状。此蛋白质是首种发现的病毒性肠毒素[123]

NSP5蛋白质是由轮状病毒A种基因体第11号基因编码的产物。而在受病毒感染的细胞中,NSP5蛋白质堆积在病毒质中[124]

NSP6蛋白质是一个结合核酸的蛋白质[125],是由第11号基因于开放阅读框架阶段的编码产物[126]

轮状病毒的基因与蛋白质
核糖核酸片段
(基因)
尺寸
碱基对数)
蛋白质 分子量
kDa
所在位置 功用
1 3302 VP1 125 位于核心的顶点 核糖核酸依赖性的核糖核酸聚合酶(RdRp)
2 2690 VP2 102 形成核心的内壳 刺激病毒的核糖核酸复制酶
3 2591 VP3 88 位于核心的顶点 鸟苷酸转移酶,信使核糖核酸加帽酶
4 2362 VP4 87 表面刺突 细胞附着,毒性
5 1611 NSP1 59 非结构性 对于病毒成长非必须
6 1356 VP6 45 内壳体 结构性与物种特殊性的抗原
7 1104 NSP3 37 非结构性 强化病毒信使核糖核酸的活性,并停止受感染细胞的蛋白质合成
8 1059 NSP2 35 非结构性 包含在核糖核酸包装中的核苷三磷酸酶(NTPase)
9 1062 VP71
VP72
38
34
表面 结构性与中和抗原
10 751 NSP4 20 非结构性 肠毒素
11 667 NSP5
NSP6
22 非结构性 结合NSP2调节因子的单链核糖核酸与双链核糖核酸

该表的资料是基于感染类人猿的轮状病毒SA11病毒株所编写[127][128]。在不同的病毒株中,核糖核酸与蛋白质之间的编码预测会有所不同。

复制

轮状病毒复制循环的简图

轮状病毒感染小肠绒毛(villi)的肠黏膜细胞,改变上皮组织的结构与功能[129]。轮状病毒的三重蛋白质外层使它们可以抵抗胃中的胃酸以及消化系统中的消化酶(digestive enzyme)。

病毒借由受体媒介的内吞作用进入细胞,并且形成一个称作核内体(endosome)的囊泡。轮状病毒第三层的蛋白质(即VP7与VP4刺突)会分解核内体的外膜,而创造一个浓度不同的外膜。这个改变导致了VP7蛋白质三聚体破裂为一个单一蛋白质的子单元,留下围绕在病毒双链核糖核酸外面的VP2与VP6蛋白质,形成双层构造的病毒颗粒(DLP)。

七条双链核糖核酸链依旧维持两层蛋白质层,并提供病毒核糖核酸依赖性的核糖核酸聚合酶(RNA replicase或RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)创造双链病毒基因体的信使核糖核酸转录复本的保护。借由把病毒核糖核酸保持于病毒核心,病毒核糖核酸躲避了先天宿主的免疫反应。这个免疫反应称为核糖核酸干扰,会因为双链核糖核酸链的表现而触发。

在感染的过程中,轮状病毒产生信使核糖核酸来生物合成蛋白质并且进行基因复制。大部分的轮状病毒蛋白质都堆积在病毒质中,病毒质也是核糖核酸复制的地方,以及双层构造病毒颗粒组装的地方。病毒质于病毒感染细胞约两个小时之内就会快速地在细胞核周围形成,而组成所谓的“病毒工厂”,这个病毒工厂是由两个病毒非结构性蛋白质(NSP5与NSP2)所制成。NSP5蛋白质如果因为核糖核酸干扰而被压抑功能,会明显地减弱轮状病毒复制功能。新生的双层构造病毒颗粒则会移动到内质网,它们将在此处获得它们第三层外层(由VP7与VP4蛋白质所构成)。最后,这些后代病毒就会经由细胞裂解(lysis)释放到细胞之外[130][131]

参见

注释与参考文献

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