细胞核

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DNA经赫斯特染色HeLa细胞,中间与右边的细胞正经历分裂间期,可见整个细胞核都呈蓝色。而左方的细胞正在进行有丝分裂,其细胞核已经分隔成两个部分。
典型动物细胞中各个胞器:⑴核仁;⑵细胞核;⑶核糖体;⑷囊泡;⑸粗糙内质网;⑹高尔基体;⑺细胞骨架;⑻平滑内质网;⑼线粒体;⑽液泡;⑾细胞质;⑿溶酶体;⒀中心粒

细胞核拉丁语nucleus)是存在于真核细胞中的封闭式膜状胞器,内部含有细胞中大多数的遗传物质,也就是DNA。这些DNA与多种蛋白质,如组织蛋白复合形成染色质。而染色质在细胞分裂时,会浓缩形成染色体,其中所含的所有基因合称为核基因组。细胞核的作用,是维持基因的完整性,并借由调节基因表现来影响细胞活动。

细胞核的主要构造为核膜,是一种将细胞核完全包覆的双层膜,可使膜内物质与细胞质、以及具有细胞骨架功能的网状结构核纤层分隔开来。由于多数分子无法直接穿透核膜,因此需要核孔作为物质的进出通道。这些孔洞可让小分子与离子自由通透;而如蛋白质般较大的分子,则需要携带蛋白的帮助才能通过。核运输是细胞中最重要的功能;基因表现与染色体的保存,皆有赖于核孔上所进行的输送作用。

细胞核内不含有任何其他膜状的结构,但也并非完全均匀,其中存在许多由特殊蛋白质、RNA以及DNA所复合而成的次核体。而其中受理解最透彻的是核仁,此结构主要参与核糖体的组成。核糖体在核仁中产出之后,会进入细胞质进行mRNA转译

历史

1882年由华尔瑟·弗莱明所发表的细胞核插图。

细胞核是最早发现的胞器,由弗朗兹·鲍尔在1802年对其进行最早的描述[1]。到了1831年,苏格兰植物学家罗伯特·布朗又在伦敦林奈学会的演讲中,对细胞核做了更为详细的叙述。布朗以显微镜观察兰花时,发现花朵外层细胞有一些不透光的区域,并称其为“areola”或“nucleus”[2]。不过他并未提出这些构造可能的功用。马蒂亚斯·许莱登在1838年提出一项观点,认为细胞核能够生成细胞,并称这些细胞核为“细胞形成核”(Cytoblast)。他也表示自己发现了组成于“细胞形成核”周围的新细胞。不过弗朗兹·迈恩对此观念强烈反对,他认为细胞是经由分裂而增值,并认为许多细胞并没有细胞核。由细胞形成核作用重新生成细胞的观念,与罗伯特·雷马克]及鲁道夫·菲尔绍的观点冲突,他们认为细胞是单独由细胞所生成。至此,细胞核的机能仍未明了[3]

在1876到1878年间,奥斯卡·赫特维希的数份有关海胆卵细胞受精作用的研究显示,精子的细胞核会进到卵子的内部,并与卵子细胞核融合。首度阐释了生物个体由单一有核细胞发育而成的可能性。这与恩斯特·海克尔的理论不同,海克尔认为物种会在胚胎发育时期重演其种系发生历程,其中包括从原始且缺乏结构的黏液状“无核裂卵”(Monerula),一直到有核细胞产生之间的过程。因此精细胞核在受精作用中的必要性受到了漫长的争论。赫特维希后来又在其他动物的细胞,包括两栖类软体动物中确认了他的观察结果。而爱德华·施特拉斯布格也从植物得到相同结论。这些结果显示了细胞核在遗传上的重要性。1873年,奥古斯特·魏斯曼提出了一项观点,认为母系与父系生殖细胞在遗传上具有相等的影响力。到了20世纪初,有丝分裂得到了观察,而孟德尔定律也重新见世,这时候细胞核在携带遗传讯息上的重要性已逐渐明朗[3]

结构

人类细胞核图解
核孔的剖面图。

细胞核对动物而言是最大的胞器[4]哺乳类细胞核的平均直径一般为11到12微米(μm),占据了细胞中大约10%的体积[5]。细胞核内部的黏液称为核质,与核外的细胞质类似。

核膜与核孔

核膜包括以平行方式相互重叠的两层膜状构造,也就是内膜及外膜,两者之间的距离约10到50纳米(nm)。核膜将细胞核完全包覆,使内侧的遗传物质与外侧的细胞质分离。并阻挡大分子在核质与细胞质之间自由扩散[6]。细胞核的外膜与另一种膜状构造粗糙内质网相连,两者皆缀有核糖体。内外膜之间的空间称为核膜间隙,这些空间与粗糙内质网中的内腔相连。

穿透核膜的核孔拥有类似于通道的功能,是由多种核称为核孔蛋白的蛋白质所组成。核孔的分子量约125百万Da,含有约50(酵母菌)到100(脊椎动物)个蛋白质[4]。核孔的直径为100纳米,不过真正可让分子自由扩散的孔道只有宽9纳米,这是因为核孔中间存在一些调节系统。小型的水溶性分子可以直接通过,而大型分子如核酸与蛋白质则会受到阻碍,需要透过主动运输才能进入细胞核。典型的哺乳类细胞核膜上,拥有约3000到4000个核孔[7],这些核孔含有8个形状有如甜甜圈的环状对称构造,同时嵌于内外膜之中[8]。伴随这些环状构造的核篮(nuclear basket),则向内延伸进入核质;另外还有一系列的丝状构造伸入细胞质中。这些构造的功能是用来与核运输蛋白结合[4]

许多蛋白质、核糖体次单元或RNA,可在一类称为核转运蛋白(karyopherin)的运输因子中介下通过核孔。其中可帮助分子进入核内的又称为内输蛋白(importin);帮助分子离开细胞核的则称作外输蛋白(exportin)。大多数核转运蛋白可直接与欲运送的分子作用,有些则需要转接蛋白协助[9]类固醇激素皮质醇醛固酮,以及其他作为细胞信号的脂溶性分子,可以从细胞膜扩散进入细胞质,并与将要进入细胞核内的核受体蛋白结合。这些受体与配体结合时具有转录因子的功用,若配体不存在,受体则有组织蛋白去乙酰酶的作用,可抑制基因表现[4]

细胞骨架

动物细胞内有两种用来支撑细胞核的中间纤维:其中核纤层为一种有系统的网状结构,分布于核模内侧;而另一种较缺乏系统的支撑构造则位于核模外侧。两种结构除了支撑核模外,也是染色体与核孔的赖以固定的位点[5]

核纤层主要是由层蛋白所构成,与多数蛋白质相同,层蛋白是合成于细胞质,之后再送入细胞核内部。这些蛋白质在核内会先聚集在一起,再与原有的核纤层网状构造结合[10][11]。此外,层蛋白也会出现在核质内部,组成另一种可在萤光显微下观察,称为nucleoplasmic veil的调控结构[12]。此构造位于核仁外侧,且存在于分裂间期[13],其功能则尚未明了。目前已知有些形成veil的层蛋白结构,会与染色质结合并破坏其构造,进而抑制蛋白质编码基因的转录[14]

与其他中间纤维相同的是,层蛋白单体含有一个α螺旋结构域。这些结构域两两互相缠绕,形成一种称为卷曲螺旋双体结构。而两个双体还会再以反平行方式,组合成一种称为原丝四聚体。八条原丝可以在水平排列下,形成卷曲状的绳状纤维。这些纤维可以在相同状态下聚合或分解,因此纤维的长度,是取决于纤维的增加与减少速率之间的竞争[5]

当层蛋白基因发生突变时,会导致纤维的聚合情形发生缺陷,此种状况称为层蛋白病。这类病症中,以一系列称为早衰症的疾病较为著名。罹患早衰症的人,会显现出提早成熟并老化的现象。至于基因与老化表型之间在生物化学上的详细机制,目前并不明了[15]

染色质

老鼠纤维母细胞中的细胞核,图中可见染成蓝色的DNA。其中2号染色体及9号染色体,分别以荧光原位杂交方式染成红色与绿色。

染色质主要由蛋白质遗传物质DNA和构成,可以被碱性染料染成深色,在细胞分裂的间期,染色质呈现细长丝状;在分裂期,它们们会缩短变粗成为染色体,此时是观察染色体的最佳时期。此外还有少量遗传物质存在于线粒体叶绿体细胞器中。[16]

染色质可分为两种,一种是DNA以较松散的方式组成的真染色质,其中含有细胞中较多可表现基因[17]。另一种则是DNA结构较为紧密的异染色质,其中的DNA鲜少被转录。异染色质又可分为两种,一种称为“选择性”异染色质,含有的基因在特定种类细胞或特定发育阶段才会表现;另一种称为“永久性”异染色质,内含一些染色体构成物,例如端粒着丝粒[18]。染色质在分裂间期会分别组织在各自的领域中[19],这些领域称为“染色体区域”[20]。主要存在于真染色质内的可作用基因,倾向于靠近在染色质区域的边缘地带[21]

可与特定染色质结构,尤其是与核小体结合的一些抗体,与一些自体免疫疾病,如系统性红斑狼疮有关[22]。这些抗体称为抗核抗体(ANA),已知与一部分发生于多发性硬化症中的全身性免疫系统失调有关[23]。在早衰症中,抗体在导致自体免疫疾病症状上的影响并不显著。

核仁

细胞核的电子显微摄影图像,暗色部分为经染色处里的核仁。

核仁是细胞核内部一种染色浓度较高,且非膜状的不连续构造,有时被称作“次胞器”(suborganelle)。这些核仁是从rDNA,也就是核糖体RNA(rRNA)的DNA编码周围开始成型,rDNA片段具有串联重复特性,称作核仁组织区域(nucleolar organizer regions;NOR)。核仁的主要作用,是合成rRNA并组成核糖体;而核仁的凝聚性,则视其活性而定。当核糖体进行合成时,组成核仁的原料会快速聚合在一起,以帮助核糖体的生成,而核仁也并因此成型。观察显示当rDNA失去作用时,会使核仁的结构混杂在一起,使上述模型获得支持[24]

核糖体组成的第一个步骤,是rDNA的转录,参与此过程的酵素是RNA聚合酶I。转录作用会生成rRNA前体,之后再被切割成三个次单元,分别是5.8S、18S以及28SrRNA[25]。核仁中的rRNA会在转录以及后转录过程中聚集在一起,形成小核仁RNA(snoRNA)分子,其部分结构是来自被剪接作用移出的内含子,这些内含子原本属于mRNA前体;而此过程里的mRNA,则是由负责核糖体功能的基因所转录而成。组装完成的核糖体次单元,是各种进出核孔的分子中体积最大者[4]

电子显微镜的观察下,可见核仁含有三个不同的区域,其中位于最内部的称为“纤维中心”(fibrillar centers,FCs),往外一层为“致密纤维组分”(dense fibrillar component,DFC),最外围则是“颗粒组分”(granular component,GC)。rDNA的转录可发生于FC或是FC与DFC的边界上。因此当细胞中的rDNA正在转录时,会使FC的数量增加。而大多数rRNA的分割与修饰,则发生在DFC部分,之后再于GC部位与蛋白质会合[25]

其他次核体

次核体大小
名称 直径
Cajal bodies 0.2–2.0 µm[26]
PIKA 5 µm[27]
PML bodies 0.2–1.0 µm[28]
Paraspeckles 0.2–1.0 µm[29]
Speckles 20–25 nm[27]

除了核仁以外,细胞核内还有多种并非由膜所包围的小体,包括卡哈尔体(Cajal bodies)、螺旋体双子(Gemini of coiled bodies)、多型间期核质辅助物(polymorphic interphase karyosomal association,PIKA)、早幼粒细胞白血病体(promyelocytic leukaemia bodies,PML bodies)、paraspeckles以及 splicing speckles。这些次核构造的数量尚未明了,不过由此可知核质内容并非均匀,而是含有许多有组织、有功能的次级区域[28]

其他还有一些次核构造会作为异常疾病过程的一部分而出现,例如小型内核杆(small intranuclear rods)的出现,已知与伴随着部分线状肌肉病变(nemaline myopathy)病例。此症状是肌动蛋白基因发生突变时的典型后果,会产生一些含有突变肌动蛋白的杆状构造[30]

机能

细胞核的主要机能是调控基因表现,并调节细胞周期中的DNA复制过程。细胞核是转录作用所发生的位置,由与可与细胞质中的转译作用隔离,使真核生物得以拥有一些原核生物所缺乏的基因调节能力。

细胞分隔

核膜使细胞核可掌控其内容物,并使这些物质与外部的细胞质隔离开来。这种作用对于核膜内外两侧的各种调控处理作用皆相当重要。有时细胞质中的处理作用必须受到限制,这时参与作用的关键物质就会移动到细胞核中,并与转录因子作用以进行负向调节,进而抑制反应路径中特定酵素的生成。以降解葡萄糖并生成能量的反应途径糖解作用为例,参与其中的己糖激酶负责催化第一个步骤,使葡萄糖转变成葡萄糖-6-磷酸。当糖解作用的后期产物果糖-6-磷酸浓度较高时,调控蛋白就会将六碳糖激酶移入细胞核[31],使其与核内蛋白质组合成为转录抑制复合物,以减弱糖解作用相关基因的表现[32]

为了调控正在转录当中的基因,细胞可将某些参与调节基因表现的转录因子与DNA隔离,直到这些因子在其他讯息传递路径中活化。不必要的基因表现即使只有少量,也会在此过程中受到阻碍。以参与大部分发炎反应NF-κB调控基因为例,转录作用会受一连串讯息路径所诱导,一开始是TNF-α讯号分子与细胞膜上的受器结合,导致讯号蛋白的重新补充,最后使NF-κB受到活化。NF-κB上的核定位信号可使其经由核孔运输进入细胞核内,刺激目标基因的转录[5]

分隔作用也可以防止细胞对尚未经过剪接的mRNA进行转译[33],因为真核生物的mRNA必须在转译作用开始之前去除其中的内含子,才能合成有用的蛋白质。mRNA在与核糖体接触并开始转译以前,会先在细胞核中进行剪接作用,如果没有细胞核,那么未经处里的mRNA就会受到转译,进而产生形状错误,且功能无用的蛋白质。

基因表现

还在进行转录合成的核糖体RNA,可见正在增长的初级转录产物。右方箭头所指为DNA的3'端,为RNA合成起始点;左方箭头所指是5'端,是近乎完成的初级转录产物。

基因表现的第一步是转录,此过程利用DNA作为模板来合成RNA。具有蛋白质编码的基因,会转录生成信使RNA(mRNA),而mRNA则会在稍后的转译作用中,经由核糖体的作用合成出蛋白质。由于核糖体位于细胞核外侧,因此mRNA必须在合成后送出核外[34]

因为细胞核是转录进行位置,所以含有多种不同的蛋白质,有些直接参与转录;有些则参与相关的调节作用。这些蛋白质包括可以将双股DNA螺旋解开,帮助其他蛋白与其接触的螺旋酶;或是可以合成RNA的RNA聚合酶;以及可以改变DNA超螺旋程度的拓朴异构酶;还有多种调节基因表现的转录因子[35]

前体mRNA的处理

新合成的mRNA分子称为初级转录产物或前体mRNA,在送入细胞质以前,必须先在细胞核内经过后转录修饰作用的处理。而细胞核内未受修饰的mRNA,将会被降解而非用作蛋白质的转译合成。三种主要的修饰作用是5'端加帽、3'端的多聚腺苷酸化,以及RNA剪接作用。前体mRNA会在细胞核中与多种蛋白质复合成异源核糖核蛋白颗粒(hnRNP)。加上5'端帽的过程与转录作用同时进行,是后转录修饰的第一个步骤。3'端多聚腺苷酸尾链则是在转录完成后才会加上。

RNA剪接是由称为剪接体的复合物进行,此过程中前体mRNA上不会转译成蛋白质的内含子将会被移除,之后将切割过的外显子片段重新组合成连续的分子。剪接作用通常发生在5'端帽与3'多聚腺苷酸处理完成之后,不过在一些外显子也可以发生在转录完成以前[4]。包括可编码出抗体的许多前体mRNA,可以经由多种不同的剪接方式生产出不同的mRNA,进而转录出多种不同的蛋白质序列。这种过程称为选择性剪接,使一段变化有限的DNA得以生产出许多不一样的蛋白质。

无核与多核细胞

人类红血球细胞与其他哺乳类一样缺少了细胞核,对这类细胞而言属于正常发育结果。

虽然多数细胞都有一个细胞核,但也有些细胞没有细胞核,还有一些则是拥有多个细胞核。这可能属于正常现象,如哺乳类的红血球;也可能是肇因于细胞分裂过程中的不正常错误。另外原核细胞虽然没有细胞核,但有染色较深,含DNA多的区域,称为拟核

无核细胞没有细胞核,因此不具有分裂并制造姊妹细胞的能力。了解最透彻的无核细胞是哺乳类的红血球,这种细胞也少了其他的胞器,如线粒体。红血球主要的功能是作为运输工具,将肺部里的氧气送往身体各处组织。红血球是在骨髓中经由红血球生成作用产生,并在此过程中失去细胞核、胞器,以及核糖体。细胞核是在红血球母细胞分化形成网状红血球,也就是形成成熟红血球前体的过程中遭到排除[36]。当存在某些突变原时,则可能导致部分未成熟的“微核”红血球被释放到血流当中[37][38]。除此之外,无核细胞也可能在错误的细胞分裂中产生,此时两个姊妹细胞中有一个无核,另一个则有两个核。

多核细胞含有多个细胞核。原生动物中多数属于等辐骨虫的物种[39],以及部分真菌类菌根[40],有自然形成的多核细胞。而人类骨骼肌中的肌细胞,也会在发育过程中形成多核细胞。这些细胞核排列在在靠近细胞边缘的位置,产生最大的细胞内空间供肌原纤维通过[4]。人体中有一些不正常形成的多核细胞,例如当单核球巨噬细胞融合时,会产生巨型多核细胞,有时会伴随着发炎反应[41],并与肿瘤的形成有关[42]

演化

细胞核是真核细胞的主要结构,也因此有许多关于演化起源的推测。有四种主要理论可解释细胞核的存在,而这些理论皆尚未受到广泛支持[43]

“共营模型”(syntrophic model)认为,古菌细菌共生,导致了含细胞核的真核细胞诞生。类似于现代产甲烷古菌的某些古代古菌,侵入并生活在类似于现代粘细菌的细菌体内,形成了早期的细胞核。此理论类似于原始真核生物与好氧细菌的内共生关系,也就是解释粒线体叶绿体起源的理论[44]。古菌与真核生物在特定蛋白质,如组织蛋白基因的相似性,支持了以古菌为基础的细胞核起源理论。观察显示黏细菌可自行运动,并形成多细胞复合体,也拥有与真核生物相似的激酶G蛋白,此现象支持了真核细胞起源于细菌的说法[45]

第二种模型认为,原始的真核细胞是在未发生内共生的状况下,自细菌演化而来。此理论的基础在于现代浮霉细菌拥有包含原始核孔与其他分隔模构造的核状结构[46]。另一项类似说法指出,一种称为慢性细胞(chronocyte)的类真核细胞,首先演化成型,并将古菌与细菌吞噬到体内,使细胞核与真核细胞形成[47]

还有一项较具争议性的模型,称为“病毒性真核生物起源”(viral eukaryogenesis),此模型认为病毒感染了原核生物,导致膜结合细胞核与其他真核生物特征的成型。这种理论的基础在于真核生物与病毒间的某些相似性,如线性DNA、mRNA的加帽作用,以及蛋白质的紧密结合(病毒的外套膜相当于真核生物的组织蛋白)。理论的其中一个版本认为,吞噬作用形成了早期的细胞“掠食者”,并因此演化出细胞核[48]。也有理论认为真核生物起源于受到痘病毒感染的古菌;因为观察显示,现代痘病毒与真核生物的DNA聚合酶具相似性[49][50]。此外,病毒性真核生物起源假说,也可与部分性别相关演化问题有关[51]

一项近期研究显示,传统上类似于内共生学说的观点,不足以有效地解释真核生物细胞核的起源。新模型称作“外膜假说”(exomembrane hypothesis),认为细胞核是起源自演化出第二层外细胞膜的早期细胞;其靠近内部的膜转变成为细胞核膜,并逐渐演化出复杂的核孔结构,以帮助如核糖体单元等内部核成的物质送出核外[52]

相关疾病

许多的遗传病染色体或细胞核的病变有关,如:

参考文献

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延伸阅读

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(有关核纤层的综述性论文,解释其结构与各种功能)
  • Görlich, Dirk; Ulrike Kutay. Transport between the cell nucleus and the cytoplasm. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 1999, (15): 607–660. PMID 10611974. 
(有关核运输的综述性论文,解释其机制与多种运输途径)
  • Lamond, Angus I.; William C. Earnshaw. Structure and Function in the Nucleus. Science. 24 APRIL 1998, 280: 547–553. PMID 9554838. 
(有关细胞核的综述性论文,解释内部染色体的结构并描述核仁及其他次核体)
  • Pennisi E. Evolutionary biology. The birth of the nucleus. Science. 2004, 305 (5685): 766–768. PMID 15297641. 
(有关细胞核演化的综述性论文,解释多种不同理论)
  • Pollard, Thomas D.; William C. Earnshaw. Cell Biology. Philadelphia: Saunders. 2004. ISBN 0-7216-3360-9. 
(大学程度的细胞生物学教科书,内容包含细胞核的结构与功能)

外部链接

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