糖化血红蛋白

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糖化血红蛋白(又称糖化血红素, 缩写作hemoglobin A1c, HbA1c, A1C, Hb1c; 有时缩写为 HbA1c)是血液红细胞中的血红蛋白葡萄糖结合的产物,通常作为一段时间内平均血浆葡萄糖浓度的参考标准,一般来说血红蛋白被糖基化的比例与一段时间内血浆葡萄糖浓度的水平呈正比。

历史、原理和作用

1958年,Huisman与Meyering用柱色谱首次将糖化血红蛋白从血红蛋白中分离出来[1]。1968年,Bookchin与Gallop证实糖化血红蛋白的主要成分HbA1c是血红蛋白β亚基的N端与一个己糖相连构成的糖蛋白[2]。1969年,Rahbar发现糖尿病患者中糖化血红蛋白的含量有增高的现象[3]。1975年,Bunn等阐明了糖化血红蛋白的生物合成路线[4]。1976年,Cerami和Koenig等提出用糖化血红蛋白HbA1c作为对糖尿病患者葡糖控制效果的衡量标准的可能性。[5]

所谓“糖化血红蛋白”并不是单一的物质。血红蛋白有四个亚基,成人内绝大多数为α2β2,这两种亚基都可被糖基化。糖基化可发生在亚基N端的缬氨酸,也可发生在链内的赖氨酸上。各种糖化血红蛋白中,最重要的一种是Hb A1c,即α2(β-缬-1-脱氧果糖)2。对HbA1c的产生过程的研究已经比较充分。HbA1c的生物合成中,首先是血红蛋白β亚基N端的缬氨酸的氨基与葡萄糖的自由醛基可逆缩合为醛亚胺(席夫碱),而后醛亚胺发生Amadori重排反应,得到较为稳定的酮胺产物,即HbA1c。这一糖基化过程不依靠酶的催化。在红血球120天左右的生命周期内,葡糖可不断将血红蛋白转化为糖化血红蛋白。糖基化不是可逆的,血红蛋白一旦糖基化便会在红血球细胞内积累,直到红细胞完成生命周期被代谢掉。因此,糖化血红蛋白可反映在红血球生命周期(即3周到3个月)内血浆葡萄糖的平均浓度[6],一般认为是3-4周内的血浆葡糖水平。在血糖控制较差的糖尿病患者中,糖化血红蛋白的数量会大大超过健康人。长期监测糖化血红蛋白有助于提升1型糖尿病的治疗效果[7]

对于糖化血红蛋白的应用一直存在着顾虑。主要原因是各种分析糖化血红蛋白含量的过程均存在着方法学上的缺陷,较为简便的分析方法涉及到较高的不精确性,各种方法的结果亦无法透过标准公式相互联系起来,因此每个实验室要分别建立基于测试结果的对糖尿病的判别标准。此外糖化血红蛋白与血浆葡糖之间的联系也有争议,因为从葡糖生成糖化血红蛋白的过程不是简单迅速的基元反应。以前曾经认为糖化血红蛋白是完全不受近期内葡糖水平浮动的影响的,但研究已经证明,生成糖化血红蛋白过程中的醛亚胺的含量,与短期内血浆葡糖水平存在着较密切的关联。现有方法中除了比色法以外,均是以醛亚胺与最终的酮胺产物的共同含量作为糖化血红蛋白的量度,所以要真正建立与短期内血浆葡糖水平无明显关联的方法,还需要降低这些测试中对醛亚胺的灵敏度。

2010年美国糖尿病协会(ADA)的标准中,已经将糖化血红蛋白 ≥ 6.5%作为诊断糖尿病的标准之一[8],但这一标准还未被广泛接受[9]

检测和单位转换

检测方法

  • 实验室方法:
  • 医院方法[10]
    • 免疫分析法
    • 硼酸官能基薄膜法(BAC)

IFCC与DCCT的检测结果单位转换

美国糖尿病协会(ADA),欧洲糖尿病协会(EASD)以及国际糖尿病联合会(IDF)现已达成共识,未来糖化血红蛋白的单位将采用国际临床化学联合会(International Federation of Clinical Chemistry, IFCC)标准[11]。单位的转换可使用以下公式[12]

IFCC-HbA1c (毫摩尔/摩尔) = [DCCT-HbA1c (%) - 2.15] × 10.929

DCCT- HbA1c IFCC-HbA1c
(%) (毫摩尔/摩尔)
4.0 20
5.0 31
6.0 42
6.5 48
7.0 53
7.5 59
8.0 64
9.0 75
10.0 86

检测结果的解释

实验室的检测结果可能因分析手段、样品保存时间和个体差异而不同。两个平均血糖相同的人,糖化血红蛋白可能会有多至3%的差异。结果也可能因多种因素而不可靠,如:手术后失血,输血,贫血,高红细胞更新率,慢性肾功能衰竭,肝脏疾病,高剂量维生素C摄入,红细胞生成素治疗[13]等等。大致来说,健康人糖化血红蛋白的参考范围大约是4%–5.9%[14]。糖化血红蛋白水平与估计的平均血糖水平的对应关系可由以下的近似公式[13]得出:

估计的平均血糖(毫克/分升) = 28.7 × 糖化血红蛋白 − 46.7
估计的平均血糖(毫摩尔/升) = 1.59 × 糖化血红蛋白 − 2.59
(表格中的数据置信区间为95%):
糖化血红蛋白 估计的平均血糖
(%) (毫摩尔/升) (毫克/分升)
5 5.4 (4.2–6.7) 97 (76–120)
6 7.0 (5.5–8.5) 126 (100–152)
7 8.6 (6.8–10.3) 154 (123–185)
8 10.2 (8.1–12.1) 183 (147–217)
9 11.8 (9.4–13.9) 212 (170–249)
10 13.4 (10.7–15.7) 240 (193–282)
11 14.9 (12.0–17.5) 269 (217–314)
12 16.5 (13.3–19.3) 298 (240–347)

尽管高糖化血红蛋白水平代表着血糖控制不佳,但即便是“好的”糖化血红蛋白水平仍可能为段时间内的低血糖导致。因此,常规的血糖监测仍然是最佳的血糖控制分析方法。

由于糖尿病患者糖化血红蛋白的水平与平均血糖的控制相关,国际糖尿病病联合会(IDF)建议大多数糖尿病患者将糖化血红蛋白控制在6.5%以下,而美国糖尿病协会(ADA)的推荐标准则是7.0%以下[15]。最近一些研究结果认为7%以下的控制目标过于严格,可能导致比较严重的低血糖发生[16]。因此医疗人员在制定糖化血红蛋白控制目标时,必须考虑患者个人的健康状况、低血糖风险、特殊健康风险等具体情况。例如,对于青少年和儿童1型糖尿病患者,糖化血红蛋白的控制目标和成人有所不同,因为这部分人群血糖多变不易控制,而且在发育中的大脑比成年人的大脑更容易受到低血糖的损害,所以血糖控制不宜过分严格[17],美国糖尿病协会(ADA)给出的建议可参考下表:

不同年龄段青少年儿童控制目标
年龄 糖化血红蛋白(HbA1c)控制目标
<6岁 7.5%-8.5%
6~12岁 <8.0%
13~19岁 <7.5%

参考文献

  1. ^ Huisman TH, Martis EA, Dozy A. Chromatography of hemoglobin types on carboxymethylcellulose. J. Lab. Clin. Med. 1958, 52 (2): 312–27. PMID 13564011. 
  2. ^ Bookchin RM, Gallop PM. Structure of hemoglobin A1c: nature of the N-terminal beta chain blocking group. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968, 32 (1): 86–93. PMID 4874776. doi:10.1016/0006-291X(68)90430-0. 
  3. ^ Rahbar S, Blumenfeld O, Ranney HM. Studies of an unusual hemoglobin in patients with diabetes mellitus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1969, 36 (5): 838–43. PMID 5808299. doi:10.1016/0006-291X(69)90685-8. 
  4. ^ Bunn HF, Haney DN, Gabbay KH, Gallop PM. Further identification of the nature and linkage of the carbohydrate in hemoglobin A1c. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 67 (1): 103–9. PMID 1201013. doi:10.1016/0006-291X(75)90289-2. 
  5. ^ Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Correlation of glucose regulation and hemoglobin AIc in diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1976, 295 (8): 417–20. PMID 934240. doi:10.1056/NEJM197608192950804. 
  6. ^ Hemoglobin A1c Fact Sheet. Michigan Diabetes Research & Training Center. [2010-08-01]. 
  7. ^ Larsen ML, Hørder M, Mogensen EF. Effect of long-term monitoring of glycosylated hemoglobin levels in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1990, 323 (15): 1021–5. PMID 2215560. 
  8. ^ Executive Summary: Standards of Medical Care in Diabetes—2010: Current criteria for the diagnosis of diabetes. Diabetes Care January 2010 33:S4-S10; doi:10.2337/dc10-S004
  9. ^ Kilpatrick ES, Bloomgarden ZT, Zimmet PZ. Is haemoglobin A1c a step forward for diagnosing diabetes?. BMJ. 2009, 339: b4432. doi:10.1136/bmj.b4432. 
  10. ^ Developing Point of care HbA1c tests for Diabetes monitoring, Barry Plant, Originally Published IVDT July/August 2008
  11. ^ Geistanger A, Arends S, Berding C; 等. Statistical methods for monitoring the relationship between the IFCC reference measurement procedure for hemoglobin A1c and the designated comparison methods in the United States, Japan, and Sweden. Clin. Chem. 2008, 54 (8): 1379–85. PMID 18539643. doi:10.1373/clinchem.2008.103556.  已忽略未知参数|month=(建议使用|date=) (帮助)
  12. ^ HbA1c Standardisation For Laboratory Professionals (PDF). Diabetes UK. [2009-07-02]. 
  13. ^ 13.0 13.1 Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ. Translating the A1C assay into estimated average glucose values.. Diabetes Care. 2008, 31 (8): 1473–8. PMC 2742903. PMID 18540046. doi:10.2337/dc08-0545.  |number=|issue=只需其一 (帮助)
  14. ^ Hemoglobin A1c Test. MedicineNet.com. [2007-12-26]. 
  15. ^ Executive Summary: Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 2009, 32: S6–S12. doi:10.2337/dc09-S006. 
  16. ^ Lehman R, Krumholz HM. Tight control of blood glucose in long standing type 2 diabetes. Brit Med J. 2009, 338: b800. doi:10.1136/bmj.b800. 
  17. ^ Janet Silverstein, Georgeanna Klingensmith, Kenneth Copeland, Leslie Plotnick, Francine Kaufman, Lori Laffel, Larry Deeb, Margaret Grey, Barbara Anderson, Lea Ann Holzmeister, Nathaniel Clark. Care of Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2005, 28 (1): 186––212.  已忽略未知参数|month=(建议使用|date=) (帮助);

外部链接

参见

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