甲基化

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甲基化(英语:Methylation)是指向底物分子引入甲基的过程,一般是指以甲基取代原子。

在生物系统内,甲基化是由来催化。甲基化可以涉及在重金属的修饰、基因表现的调整、蛋白质功能调整、及核糖核酸(RNA)的代谢。重金属的甲基化可以在生物系统以外发生。组织的化学甲基化是一种方法减少一些组织染色制品。

甲基化 预测

DNA甲基化大规模预测可以通过各种计算方法,尤其是机器学习算法的辅助,这将大大加快进行试验认证。常用的甲基化预测算法有 Bhasin, et al.[1], Bock, et al.,[2] and Zheng, et al.[3]。 这些最新机器学习算法大大加快了全基因组甲基化profiling的速度。


生物的甲基化

表观遗传学

甲基化在表观遗传学上是DNA甲基化蛋白质甲基化。

脊椎动物DNA甲基化一般是在CpG位点发生。这个甲基化会形成胞嘧啶转为5-甲基胞嘧啶,并是由DNA甲基转移酶所催化。CpG位点在脊椎动物基因组是不常见的,但往往是密集于接近基因启动子的位置,统称为CpG岛。CpG位点的甲基化可以对基因表现有重要的影响。

蛋白质甲基化一般都是指精氨酸赖氨酸在蛋白质序列中的甲基化。精氨酸可以是被甲基化一次(称为一甲基精氨酸),或是两次,可以是由胜肽精氨酸甲基转移酶催化成两个甲基同时在同一个端(即非对称性二甲基精氨酸)或是在每个氮端各有一个甲基(即对称性二甲基精氨酸)。赖氨酸可以由赖氨酸甲基转移酶催化一次、两次或三次的甲基化。蛋白质甲基化在组织蛋白中被广泛研究。甲基由S-腺苷基蛋氨酸转移至组织蛋白是由组织蛋白甲基转移酶所催化。甲基化的组织蛋白可以在表观遗传上压抑或活跃化基因表现。蛋白质甲基化是其中一种后翻译修饰。人类基因组中有1-2%的CpG簇,甲基化和转录活性之间存在反关系。

胚胎发展

胚胎早期的发展,由受精8细胞时期真核基因组去甲基化的。由8细胞时期到桑椹胚,基因组会开始被甲基化,表观遗传资讯会被修饰及增加至基因组。直至囊胚时期,甲基化会完成。这个过程称为表观遗传修饰。在没有DNA甲基化转移酶基因剔除突变中,甲基化尤为重要。所有生成的胚胎会在囊胚时期死亡。

甲基化与出生后发育

现时不断有证据显示甲基化在基因表现的环境因素有着相互作用。在首6日对怀孕雌性老鼠照顾的差异,会引致在某些基因启动子区块差异的甲基化,进而影响基因表现。[4] 再者,纵然更有动力的过程,如白细胞介素的传讯亦是透过甲基化来调节。[5]

甲基化与癌症

甲基化的模式现时是研究的重要课题。在正常组织内,基因的甲基化主要是分布在缺少CpG位点编码区。相反,虽然基因启动子区块内有高密度的CpG岛,但都是没有被甲基化的。

肿瘤的特征是不平衡的甲基化。在肿瘤中,伴随基因组的低甲基化是区域性的高甲基化,及DNA甲基化转移酶基因表现上升。[6] 由于有证据显示基因组的低甲基化可以导致染色体的不稳定及增加突变机会,在细胞中的整体甲基化状态可能是引发癌症的促进因素。[7] 某些基因的甲基化状态会是肿瘤生成的生物标志。举例来说,谷胱甘肽S转移酶Pi基因的甲基化是前列腺癌的可靠诊断指标。[8]

癌症中,遗传学表观遗传学基因沉默是非常不同的。身体的基因突变阻碍突变等位基因生成机能的蛋白质。若一个选择性的好处给予了细胞,细胞会膨涨至一个肿瘤,当中所有细胞都缺乏生成蛋白质的能力。相反,表观遗传造成的基因沉默会逐渐地出现。它开始时是转录的突然减少,并减少CpG岛的保护,令异染色体的传播及对CpG岛的甲基化。这逐渐增加了独立的CpG位点,并在不同细胞同一基因的复制造成差异。[9]

甲基化与细菌寄主防卫

另外,腺苷胞嘧啶的甲基化是多种细菌限制修饰系统的一部分。细菌DNA在整个基因组中是定期被甲基化的,并由一种甲基酶负责辨认一个特定的序列及甲基化这组序列内或附近的碱基对。外来的未有进行这种形式甲基化的DNA会由限制酶来分解。这是细菌最基本的免疫系统,以保护细菌本身受噬菌体的感染。

参考

  1. ^ Bhasin M, Zhang H, Reinherz EL, Reche PA. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16051225 Prediction of methylated CpGs in DNA sequences using a support vector machine] 请检查|url=值 (帮助). PLoS Genet. 2005, 91(3): 4302–8. 
  2. ^ Bock C, Paulsen M, Tierling S, Mikeska T, Lengauer T, Walter J. [www.biomedcentral.com/1755-8794/6/S1/S13 CpG island methylation in human lymphocytes is highly correlated with DNA sequence, repeats, and predicted DNA structure] 请检查|url=值 (帮助). 2006. 
  3. ^ Zheng H, Jiang SW, Li J, Wu H. [www.biomedcentral.com/1755-8794/6/S1/S13 CpGIMethPred: computational model for predicting methylation status of CpG islands in human genome] 请检查|url=值 (帮助). BMC Medical Genomics. 2013, 6: S13. 
  4. ^ Weaver IC; 等. Epigenetic programming by maternal behavior.. Nature Neuroscience. Aug 2004; epub Jun 27 2004, 7(8): 791–92. 
  5. ^ Bird A. Il2 transcription unleashed by active DNA demethylation.. Nature Immunology. Mar 2003, 4(3): 208–9. 
  6. ^ Baylin, S.B.; Herman, J.G.; Graff, J.R.; Vertino, P.M.; and Issa, J.P. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Advances in Cancer Research. 1998, 72: 141–196. PMID 9338076. 
  7. ^ Chen, R.Z.; Pettersson, U.; Beard, C.; Jackson-Grusby, L.; and Jaenisch, R. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature. 1998,. 395(6697): 89–93. PMID 9738504. 
  8. ^ Nakayama, M.; Gonzalgo. M.L.; Yegnasubramanian, S.; Lin, X.; De Marzo, A.M.; and Nelson, W.G. GSTP1 CpG island hypermethylation as a molecular biomarker for prostate cancer. Journal of Cellular Biochemistry. 2004, 91(3): 540–552. 
  9. ^ Jones PA, and Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat. Rev. Genet. 2002, 3: 415–428. 

外部链接